Checkpointblokkers: doorbraak in kankertherapie
De afgelopen tien jaar hebben checkpointblokkers de vooruitzichten voor kankerpatiënten wezenlijk veranderd. Checkpoints zijn receptoren die de afweerreactie kunnen remmen. Checkpointblokkers halen de rem van de afweerreactie, waardoor kankercellen opgeruimd kunnen worden.
Er zijn veel ziekten geassocieerd met een ontsporing van het afweersysteem, bijvoorbeeld chronische darmontsteking, reuma en eczeem. Dit illustreert hoe nauw het precies afstellen van het afweersysteem luistert. Dat afstemmen gebeurt onder andere door checkpoints. Deze checkpoints zijn receptoren, een soort voelspriet op de buitenkant van afweercellen, die de afweerreactie kunnen remmen. Als deze receptoren ‘aan’ staan, voorkomt dit activatie van de afweercel. Hierdoor reageert de cel niet of niet te snel op onschuldige signalen. Ook wordt een afweerreactie op deze manier op tijd afgeremd als een ziekteverwekker weer opgeruimd is, zodat onnodige schade aan weefsel voorkomen wordt.
Checkpoints bij kanker
Het afweersysteem speelt naast afweer tegen infecties een rol bij afweer tegen kankercellen. In de praktijk blijkt bijvoorbeeld dat mensen die behandeld worden met afweeronderdrukkende middelen een hoger risico op kanker hebben.
Een belangrijk celtype in de afweer tegen kanker is de T-cel. T-cellen die een kankercel kunnen herkennen gaan zich na activatie in een lymfeklier eerst vermenigvuldigen. Daarna reizen ze naar de tumor toe om de kankercellen te doden. Beide processen worden gecontroleerd door checkpoints: het checkpoint CTLA-4 remt de vermenigvuldiging van T-cellen en het checkpoint PD-1 remt het doden van de kankercel door de T-cel. Door met medicijnen de werking van checkpoints te blokkeren, kan de T-cel zich beter vermenigvuldigen en de kankercellen veel effectiever opruimen. Checkpointblokkers zetten dus de rem op afweercellen uit, zodat ze harder werken en de tumor opruimen.
Een gezond afweersysteem is perfect afgestemd. Als de afweer te laag is, wordt het lichaam gevoelig voor infecties en de uitgroei van kankercellen. Bij het aanvallen en verwijderen van ziekteverwekkers beschadigt ook gezond weefsel. Wanneer de afweerreactie te sterk is, of zonder aanleiding actief is, ontstaat onnodig veel schade, wat resulteert in ontstekingsziekten.
Jos van den Broek, Leiden
Overleving van maanden naar jaren
Ipilimumab, een blokker van CTLA-4, was in 2010 het eerste middel dat de overleving verbeterde voor patiënten met uitgezaaid melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. Een paar jaar later bleek dat de PD1-blokkers, pembrolizumab en nivolumab, voor een groter deel van de melanoompatiënten effectief waren. De combinatie van de twee verschillende checkpoint-blokkers is nog effectiever, omdat dan tegelijk de vermenigvuldiging en de dodende werking van T-cellen worden ontremd.
Naast melanoom blijken deze PD1-blokkers voor veel meer vormen van kanker zoals uitgezaaide nierkanker, blaaskanker, Hodgkin lymfoom en longkanker te werken. Het bijzondere van deze checkpointblokkers in vergelijking met bijvoorbeeld chemotherapie is de duur van het effect. De melanoompatiënten die twee jaar na start van de behandeling met ipilimumab – die totaal 3 maanden duurt – nog in leven waren, waren dit na 10 jaar nog, vaak zonder enige andere vorm van behandeling.
Hoewel het moeilijk te zeggen is of iemand definitief van een uitgezaaide vorm van kanker kan genezen, staat buiten kijf dat deze behandelingen het vooruitzicht in levensverwachting van soms maar een paar maanden heeft veranderd in vele jaren. Naast effect op uitgezaaide vormen van kanker, blijken deze middelen voor zowel longkanker- als melanoompatiënten die geopereerd zijn, effectief in de preventie van uitzaaiingen.
De werking van checkpoints. Activatie van T-cellen door dendritische cellen in de lymfeklier leidt tot T-cel vermenigvuldiging. Daarna gaan de T-cellen naar de tumor, waar ze na activatie de kankercellen doden. Het checkpoint CTLA-4 remt de activatie in de lymfklier, het checkpoint PD-1 remt de activatie in de tumor. Ag= antigeen, HLA presenteert het antigeen aan de T-cel. De specifieke T-cel receptor herkent dit antigeen.
Jos van den Broek, Leiden
De schaduwkant: bijwerkingen
Checkpoints op de afweercellen zijn bedoeld om onnodige afweerreacties te voorkomen. De bijwerkingen van checkpoint-blokkers zijn dan ook uitingen van een ‘doorgeslagen’ afweersysteem en lijken vaak op klassieke ontstekingsziekten. Naast ontsteking van huid, darm en lever worden ook ontstekingen van hormoonproducerende organen zoals de schildklier en hypofyse regelmatig gezien. De variatie is zeer breed, elk orgaan kan getroffen worden.
De bijwerkingen verlopen soms mild – gemiddeld genomen wordt de behandeling beter verdragen dan chemotherapie – maar kunnen ook zeer ernstig of zelf fataal verlopen. Net als het gunstige effect op de kanker, verdwijnen ook de bijwerkingen niet vanzelf na het stoppen van de behandeling en is actief ingrijpen met afweerremmende middelen noodzakelijk. Het merendeel van de bijwerkingen is volledig omkeerbaar na tijdelijke behandeling met een hoge dosis prednison.
De toekomst van checkpointtherapie
Checkpointblokkers vormen een revolutionaire stap, maar op het gebied van werkzaamheid valt nog te winnen. Ze werken bijvoorbeeld nog niet voor veruit de meeste borst- en darmkankers. De vormen van kanker die wel goed reageren hebben iets gemeen: de kankercellen zijn goed te onderscheiden van gewone lichaamscellen en dus herkenbaar voor het afweersysteem. Bij bijvoorbeeld melanoom, long- en blaaskanker heeft dit te maken met de grote hoeveelheid DNA-schade (mutaties) die in de tumor is ontstaan, door onder meer UV-straling en roken.
Onderzoek richt zich nu op combinatiestrategieën om tumoren die van nature minder herkenbaar zijn voor het afweersysteem toch effectief met checkpointblokkers te kunnen behandelen. Verder is het belangrijk het onderzoek uit te breiden naar nieuwe checkpoints. De huidige blokkers zijn zuiver gericht op de T-cellen, maar het ontremmen van andere afweercellen zou ook efficiënt kunnen zijn. Per kankersoort is waarschijnlijk een andere aanpak nodig, zodat met een beetje hulp van buitenaf ons eigen afweersysteem de tumor te lijf kan gaan.
