Erfelijke metabole ziekten, ook wel stofwisselingsziekten genoemd, werden lange tijd beschouwd als erg zeldzame, onbehandelbare en vaak dodelijke aandoeningen waarvan de oorzaak onbekend was. Tegenwoordig begrijpen we steeds beter hoe de ziekten ontstaan. Deze kennis heeft geleid tot een grote toename van het aantal metabole ziekten dat nu wordt herkend.

Voor het omzetten in de cellen van ons lichaam van een bepaalde stof in een andere stof (metabolisme of stofwisseling) gebruikt de cel enzymen. Enzymen zijn speciale eiwitten, door de cel zelf gemaakt, elk met een eigen functie. Als een van de enzymen niet goed werkt of er zelfs helemaal niet is, ontstaat een metabole ziekte. Stel, een enzym is betrokken bij het omzetten van stof A in stof B. Als dit enzym niet goed werkt, dan ontstaat er een tekort van stof B en een teveel van stof A.

Dit kan verschillende gezondheidsproblemen veroorzaken. Het tekort aan stof B kan voor de cellen, en daarmee het lichaam, een probleem zijn, maar ook de ophoping van stof A kan soms leiden tot een vergiftiging van de cellen. Het soort gezondheidsproblemen en de ernst van de problemen hangt af van de functie van het enzym in ons lichaam.

Symptomen

Metabole ziekten vormen een heterogene groep van aandoeningen die met verschillende symptomen gepaard kunnen gaan. Vrijwel elk symptoom, op elke leeftijd ontstaan, kan een uiting zijn van een metabole ziekte. Omdat de aandoeningen meestal erg zeldzaam zijn, worden de symptomen vaak niet snel herkend. Dat kan leiden tot een lange zoektocht voordat de diagnose eindelijk wordt gesteld.

Voor veel metabole ziekten bestaat helaas nog geen behandeling, maar als er wel een behandeling is, dan geldt eigenlijk altijd dat hoe eerder de behandeling wordt gestart hoe beter het effect is. Zoals in ‘de geschiedenis van de hielprik’ is beschreven werd daarom in 1974 in Nederland gestart met de hielprikscreening op de metabole ziekte fenylketonurie (PKU). In 2007 is de hielprikscreening uitgebreid met nog 13 andere metabole ziekten en in 2015 heeft de minister van VWS nogmaals 11 metabole plus één niet-metabole aandoening goedgekeurd voor opname in het hielprikscreeningsprogramma. Voor al deze ziekten bestaat dus een behandeling, waarbij een vroege start van behandeling de prognose sterk verbetert.

Op dit moment wordt nog maar een heel klein deel van alle metabole ziekten via hielprik­screening opgespoord. Voor het grootste deel van de aandoeningen blijft herkenning van de verschijnselen en klachten dus de enige manier om de diagnose te kunnen stellen. Veel metabole ziekten gaan gepaard met beschadiging van de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) wat vaak ingrijpende gevolgen heeft voor zowel de lichamelijke als de geestelijke ontwikkeling. Symptomen als epilepsie, verstandelijke beperking, autisme, dementie en spasticiteit kunnen dan ook allemaal een uiting zijn van een van de vele honderden metabole ziekten.

Erfelijkheid

De meeste metabole ziekten zijn autosomaal recessief erfelijke aandoeningen. Autosomaal betekent dat de erfelijke code voor een eigenschap, het gen, op één van de 22 gewone chromosomen ligt en dus niet op een geslachtsbepalend chromosoom (het X- of Y-chromosoom). Deze aandoeningen komen dan ook net zo vaak voor bij jongens als meisjes. Een klein deel van de metabole ziekten is echter wel geslachtsgebonden. Het gen waarin de erfelijke fout (de mutatie) zit die leidt tot de metabole ziekte ligt dan op een X-chromosoom. Deze aandoeningen, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Hunter en de ziekte van Menkes, komen daardoor eigenlijk alleen voor bij jongens, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Bij meisjes, die twee X-chromosomen hebben, kan het gen op het gezonde X-chromosoom voldoende enzym maken om ziekte te voorkomen. Bij sommige geslachtsgebonden (X-chromosoom gebonden) ziekten, bijvoorbeeld de ziekte van Fabry, zijn meisjes toch vaak ziek. Blijkbaar is het gen op het gezonde X-chromosoom dan niet in staat om te compenseren voor de mutatie op het andere X-chromosoom.

Daarnaast komen er ook nog metabole ziekten voor die niet erfelijk zijn via een mutatie in de chromosomen in de celkern. Deze metabole ziekten worden veroorzaakt door een mutatie in het mitochondriële DNA. Het mitochondriële DNA bevat genen die nodig zijn voor een deel van de enzymen die nodig zijn voor de stofwisseling in de mitochondriën (zie hieronder), en dit DNA wordt op een geheel eigen wijze, namelijk alleen via de moederlijke lijn, overgeërfd.

Globaal kunnen metabole ziekten worden ingedeeld in groepen aandoeningen die worden bepaald door het zogeheten celorganel waarin het niet goed werkende enzym zijn functie had moeten uitoefenen. Celorganellen zijn onderdelen in de cel die elk bij een aantal speciale functies van de stofwisseling betrokken zijn, zoals het lysosoom (o.a. betrokken bij de recycling van stoffen in de cel), het peroxisoom (betrokken bij de afbraak van een speciaal soort vetten en de aanmaak van onder andere galzuren), het endoplasmatisch reticulum (afgekort ER, o.a. betrokken bij de aanmaak van eiwitten waaronder enzymen), het Golgi apparaat (o.a. betrokken bij het aanpassen van eiwitten en het sorteren en versturen van enzymen naar de juiste plaats in de cel) en de mitochondriën (o.a. betrokken bij de energievoorziening van de cel).

Een andere manier van groeperen van metabole ziekten is naar de belangrijkste gevolgen. Bijvoorbeeld metabole ziekten die leiden tot ziekte door stapeling van afbraakproducten en de daarbij horende vergiftiging in de cellen, of metabole ziekten die leiden tot een tekort van bouwstoffen, bijvoorbeeld een te laag suikergehalte in het bloed omdat het suiker niet goed aangemaakt kan worden.

Organel gerelateerde aandoeningen

Lysosomale stapelingsziekten

Lysosomen worden wel de recycling centrales van de cel genoemd. Ze bevatten ongeveer zestig verschillende enzymen die bepaalde vormen van koolhydraten, eiwitten, vetten, DNA en ook niet-functionerende celorganellen kunnen afbreken. Bij een lysosomale stapelingsziekten werkt een van deze enzymen niet, of minder goed. Dit leidt tot stapeling van de stof die moest worden afgebroken. Deze stapeling zorgt ervoor dat de cel steeds minder goed kan functioneren. Het zijn dus vrijwel altijd progressieve ziekten.

Globaal kunnen die stapelingsproducten worden ingedeeld in verschillende groepen van stoffen, en verschillende lysosomale stapelingsziekten zijn dan ook vernoemd naar die groepen van stoffen, bijvoorbeeld de sfingolipidosen, oligosaccharidosen en mucopolysaccharidosen. De ziekten kunnen zich presenteren met één klacht waarna in de loop der tijd meer klachten ontstaan. Immers, de toename van stapeling zorgt voor een verergering van de ziekte.

Vaak is er sprake van orgaanvergrotingen zoals een vergrote lever, of milt, wat veroorzaakt wordt door opstapeling in die organen. Wanneer het betreffende enzym ook een functie heeft in de hersenen wordt meestal een stilstand of zelfs een achteruitgang in de geestelijke of motorische ontwikkeling gezien, waarbij kinderen allerlei aangeleerde vermogens verliezen.

De snelheid van de progressie van de klachten is afhankelijk van de ernst van het enzymdefect. Kinderen kunnen al op jonge leeftijd aan de gevolgen van een lysosomale stapelingsziekte overlijden, maar de ziekten kunnen ook pas op volwassen leeftijd klachten geven. Een toenemend aantal lysosomale ziekten is te behandelen met enzymtherapie. Dit zijn bijvoorbeeld de ziekte van Gaucher, de ziekte van Pompe en de ziekte van Fabry (deze ziekten hebben de naam gekregen van de onderzoeker die de ziekte als eerste als aparte ziekte beschreef in de medische vakliteratuur).

Peroxisomale ziekten

Peroxisomale ziekten zijn aandoeningen waarbij er een stoornis is in de peroxisomen. Peroxisomen zijn organellen die zorgen voor de afbraak van afvalstoffen en opbouw van belangrijke bestanddelen zoals vetzuren, galzuren, en celmembranen. Bij sommige peroxisomale ziekten zijn er geen, of minder peroxisomen aanwezig in de cellen. Het kan ook gebeuren dat er wel voldoende peroxisomen zijn, maar dat één of meer van de enzymen in het organel ontbreken of niet volledig functioneren. 

Bij het zellwegersyndroom ontbreken peroxisomen volledig in alle lichaamscellen, waaronder de cellen in de lever, nieren en hersenen. De precieze onderliggende oorzaak van de (gedeeltelijke) afwezigheid van peroxisomen in de verschillende aandoeningen in het ‘zellwegerspectrum’ is in de laatste jaren opgehelderd, omdat we nu goed weten hoe peroxisomen worden gemaakt in de cel. Voor de aanmaak van peroxisomen zijn namelijk vele verschillende eiwitten nodig die allemaal goed moeten werken om uiteindelijk een goed functionerend peroxisoom te maken.

Een aantal symptomen van het zellwegersyndroom is al direct bij de geboorte aanwezig. Pasgeborenen vertonen een te lage spierspanning, waardoor ze te slap zijn. Soms kunnen ze zich niet bewegen en ze hebben niet genoeg kracht om zelf te drinken. Vaak hebben kinderen met het zellwegersyndroom ook duidelijk zichtbare aangeboren uiterlijke afwijkingen, zoals een hoog voorhoofd en een plat achterhoofd, te laag ingeplante en abnormaal gevormde oorschelpen, afwijkende handlijnen en soms klomp­voetjes.

Een gezicht van een zellwegerpatiënt lijkt soms op het gezicht van iemand met downsyndroom. Ook hebben kinderen met het zellwegersyndroom altijd ernstige hersenafwijkingen die leiden tot epilepsie en ontwikkelingsachterstand. Ook kunnen oog-, nier-, lever- en hartafwijkingen ontstaan. De symptomen van het zellwegersyndroom zijn vaak zo ernstig dat de meeste patiëntjes al in het eerste levensjaar overlijden.

ER en Golgi ziekten: Glycosyleringsdefecten

De Belgische kinderarts professor Jaeken heeft in 1978 het eerste glycosyleringsdefect beschreven als een metabole ziekte. Inmiddels zijn er al meer dan 150 verschillende glycosyleringsdefecten bekend. CDG-1a is op dit moment de meest voorkomende vorm van een ‘congenitaal defect van de glycosylering’ (CDG) en is ook de ziekte die als eerste door Jaeken werd beschreven.

Bij glycosyleringsdefecten worden bepaalde eiwitten, de glycoproteïnen, niet goed gemaakt. Glycosylering is een proces in de cel waarbij suikerketens, glycanen, worden gevormd en vervolgens aan een eiwit worden verbonden. De stoffen die zo ontstaan zijn glycoproteïnen. Glycoproteïnen hebben verschillende functies in het lichaam.
Sommige vervullen de functie van hormonen, andere zijn nodig voor de bloedstolling, het afweersysteem of voor transporten.

Het grootste deel van het glycosyleringsproces speelt zich af in het endoplasmatisch reticulum (ER) en in het Golgi-apparaat. In deze organellen worden stap voor stap suikerketens opgebouwd en aan eiwit geplakt. Als één van de enzymen niet werkt of niet aanwezig is in het lichaam van een patiënt, kunnen de glycoproteïnen niet op de juiste manier gemaakt worden. Er worden dan bijvoorbeeld veel te weinig suikerketens aan het glycoproteïne geplakt. Daardoor kunnen de glycoproteïnen hun functie in het lichaam niet goed uitvoeren.

Omdat glycoproteïnen op zoveel verschillende plaatsen in het lichaam een belangrijke functie hebben, zorgt een fout in de productie van glycoproteïnen ervoor dat veel verschillende functies niet goed uitgevoerd kunnen worden, wat schade aan allerlei weefsels en organen kan veroorzaken. CDG is dan ook een ziekte die in de meeste gevallen invloed heeft op het hele lichaam.

Baby’s met een glycosyleringsdefect hebben over het algemeen slappe spieren, groeien slecht, en hebben vrij snel een ontwikkelingsachterstand. Bij sommige patiënten worden hele specifieke leverafwijkingen gevonden. Stollingsproblemen, lage aantallen bloedplaatjes en neiging tot trombose of bloeding kunnen tekenen zijn van CDG. Behandeling is op dit moment maar voor zeer weinig glycosyleringsdefecten mogelijk.

Mitochondriële aandoeningen

Mitochondriën worden wel de energiecentrales van de cel genoemd. De term mitochondriële aandoening is een verzamelnaam voor alle ziekten met een defect in een of meer van de stappen die nodig zijn om energie, in de vorm van ATP, te kunnen maken. Voordat energie gemaakt kan worden, vinden heel veel chemische processen plaats waarvoor enzymen of enzymcomplexen nodig zijn.

Als deze chemische processen niet goed verlopen is er sprake van een mitochondriële ziekte. Bij een cellulair energietekort ontstaan vooral problemen met organen of weefsels die veel energie nodig hebben, zoals de hersenen, de hartspier en de skeletspieren.

De eerste verschijnselen van een mitochondriële aandoening ontstaan meestal bij jonge kinderen, maar in sommige gevallen uit de aandoening zich pas op volwassen leeftijd. Soms blijven de verschijnselen beperkt tot één orgaan, maar vaak zijn de verschijnselen uitgebreider. Veel voorkomende symptomen zijn: spierzwakte, spierpijn, vermoeidheid, ontwikkelingsachterstand, problemen met zien, problemen met horen, hartspierproblemen of hartritmestoornissen, groeiproblemen, ademhalingsproblemen, en speciale vormen van suikerziekte en schildklierziekte. Het aantal symptomen en de ernst van de symptomen verschilt per persoon.

Er zijn nog heel veel meer metabole ziekten, maar die kunnen hier onmogelijk allemaal besproken worden. De diagnostiek en zorg voor patiënten met een metabole ziekte wordt in Nederland gecoördineerd door de metabole centra in de zeven academische ziekenhuizen. De metabole centra hebben zich gespecialiseerd in een bepaalde ziekte of in een groep van ziekten. Dat centrum wordt dan een expertisecentrum genoemd voor die metabole ziekte(n).

Omdat er zoveel verschillende metabole ziekten zijn en er nog steeds nieuwe ziekten bij komen, bestaan er niet aparte expertisecentra voor elke metabole ziekte. Alle metabole artsen werken nauw met elkaar samen en hebben ook brede kennis over alle metabole ziekten. Kinderen die een uitslag van de hielprik hebben die kan wijzen op een metabole ziekte worden dan ook altijd verwezen naar het dichtstbijzijnde academische ziekenhuis waar een metabool centrum is. Daar kan dan zo snel mogelijk de aanvullende diagnostiek gedaan worden en kan de behandeling worden gestart.

Lees het volgende artikel van het thema ‘De Hielprik’

‘Ouders willen vroege diagnose’

Hanka Dekker