Dendritische cellen herkennen lichaamsvreemde cellen en alarmeren de rest van het afweersysteem. Helaas lukt dat met kankercellen niet altijd. Dendritische celvaccinaties stimuleren een afweerreactie tegen specifieke kankercellen.

Cellen van het afweersysteem scannen het lichaam continu op de aanwezigheid van afwijkende antigenen van ziekteverwekkers, zoals virussen, bacteriën of kwaadaardige cellen. Dendritische cellen zijn in ons lichaam actief om antigenen op te sporen en aan andere afweercellen te presenteren. Zij zijn daarom essentieel voor een goed functioneren van ons afweersysteem. Zij zitten op plaatsen waar het lichaam van buiten wordt aangevallen, zoals de huid (ook wel Langerhanscellen genoemd) en de slijmvliezen.

Dendritische cellen kunnen ziekteverwekkers en kwaadaardige cellen op efficiënte wijze opnemen en afbreken tot peptidenfragmenten, om vervolgens via de lymfevaten te migreren en de peptidenfragmenten in de lymfeklieren te presenteren aan andere cellen van het afweersysteem, rijpe nog niet geactiveerde (naïeve) B- en T-cellen. Vervolgens gaan met name de geactiveerde T-cellen in het lichaam op zoek naar cellen die de afwijkende antigenen tot expressie brengen en zullen deze cellen doden.

Voor activering van T-cellen door dendritische cellen zijn drie verschillende signalen nodig. T-cellen moeten (1) het antigeen herkennen dat gepresenteerd wordt op het oppervlakte van de dendritische cellen. Daarnaast vindt (2) stimulatie plaats door co-stimulatoire moleculen aan het oppervlak van de dendritische cellen en (3) scheiden dendritische cellen activerende signaalmoleculen (cytokinen) uit. Alleen goed uitgerijpte dendritische cellen kunnen deze drie signalen overbrengen aan T-cellen.

Herkennen van kankercellen

Dendritische cellen zijn helaas niet altijd in staat om kankercellen als lichaamsvreemd te herkennen. Ook ontbreken soms de zogenaamde ‘gevaarsignalen’, de moleculen die aangeven dat een afweerreactie op gang moet komen. Het doel van immuuntherapie is daarom het eigen afweersysteem te activeren of de afweerreactie te versterken zodat de kankercellen wel worden opgeruimd.

Dendritische celvaccinaties stimuleren een specifieke afweerreactie tegen bepaalde tumorantigenen. Het voordeel hiervan is dat het specifiek kankercellen kan aanpakken, minder bijwerkingen geeft en dat het een ‘geheugen’ tegen kankercellen kan ontwikkelen, zoals bij vaccinaties tegen kinderziekten.

Dendritische cellen isoleren

Voor immuuntherapie met dendritische cellen worden lichaamseigen dendritische cellen van een patiënt buiten het lichaam getraind om kankercellen te herkennen. Ons bloed bestaat slechts voor een klein percentage uit dendritische cellen. Om een grote hoeveelheid te verkrijgen, ondergaan patiënten een leukaferese, een soort bloedafname waarbij specifieke cellen kunnen worden afgenomen. Uit het afereseproduct worden voorlopercellen van dendritische cellen, de monocyten, geïsoleerd. In het laboratorium worden deze voorlopers omgevormd tot dendritische cellen.

Sinds een aantal jaren is het ook mogelijk om dendritische cellen direct uit het afereseproduct te isoleren met magnetische bolletjes. Dit heeft als voordeel dat de productie van het dendritische celvaccin minder lang duurt en beter te standaardiseren is door door eenvoudigere isolatie- en kweekmethoden. Daarnaast lijken dendritische cellen uit het bloed minstens even goed of zelfs beter te werken dan dendritische cellen die uit monocyten zijn gekweekt.

Dendritische cellen trainen

De dendritische cellen worden gestimuleerd met cytokinen of moleculen afkomstig van ziekteverwekkers en rijpen uit. Hierdoor wordt de expressie van antigeen-presenterende moleculen en de co-stimulatoire moleculen sterk verhoogd, zodat de dendritische cellen straks optimaal in staat zijn T-cellen te activeren.

In het laboratorium worden de gekweekte rijpe dendritische cellen ook in contact gebracht met tumorantigenen zodat deze verschijnen aan het oppervlakte van de dendritische cel. Als de dendritische cellen aan alle kwaliteitseisen voldoen, worden ze aan de patiënt teruggegeven via een injectie in de huid of via een infuus. Vanuit de injectieplaats moeten de dendritische cellen vervolgens naar de lymfeklieren reizen. De cellen kunnen ook direct in de lymfeklier worden gebracht, zodat ze niet hoeven te migreren, maar de lymfeklier is moeilijk te vinden in het weefsel, en dan is het lastig prikken.

In de lymfeklier komen de dendritische cellen in contact met T- en B-cellen en kunnen ze een afweerreactie opwekken. De geactiveerde T-cellen verlaten daarna de lymfeklier en gaan in het lichaam op zoek naar cellen die de tumorspecifieke antigenen tot expressie brengen om ze vervolgens te doden.

Toepassing in de kliniek

Dendritische celvaccinatie wordt momenteel in Nederland in studieverband toegepast bij verschillende vormen van kanker, waaronder melanoom (meest agressieve vorm van huidkanker), prostaatkanker en leukemie. De eerste klinische studies met dendritische celvaccinaties bij mensen met kanker vonden eind jaren negentig plaats en toonden de uitvoerbaarheid, veiligheid en potentiële werkzaamheid van de therapie aan. Omdat de therapie heel selectief gericht is tegen de tumorantigenen, zijn bijwerkingen van dendritische celvaccinatie mild en beperkt tot kortdurende griepachtige verschijnselen, moeheid en lokale zwelling op de plaats van injectie.

De therapie is daardoor nauwelijks belastend. Inmiddels zijn in het Radboudumc in Nijmegen meer dan 400 patiënten, voornamelijk melanoompatiënten, behandeld met dendritische celvaccinatie. Bij een deel van hen kan na vaccinatie de aanwezigheid van tumorspecifieke T-cellen aangetoond worden in het bloed of in huidbiopten na een huidtest. Bij deze huidtest wordt een kleine hoeveelheid van het dendritische celvaccin in de huid toegediend. Na 48 uur worden biopten genomen van de injectieplaatsen en onderzocht op de aanwezigheid van tumorspecifieke T-cellen.

Bij ongeveer 25 procent van patiënten met stadium IV melanoom (uitzaaiingen naar lymfeklieren en andere organen in het lichaam) en 75 procent van de patiënten met stadium III melanoom (waarbij uitzaaiingen zijn gevonden in de lymfeklieren, maar niet in andere organen van het lichaam) worden na dendritische celvaccinatie tumorspecifieke T-cellen gevonden. De aanwezigheid van functionele T-cellen geeft in patiënten met stadium IV melanoom een betere overleving. In deze groep zijn enkele langdurige verbeteringen gezien, waarvan de langste nu ruim 15 jaar aanhoudt, wat voor deze vorm van kanker heel bijzonder is.

Al in de basisverzekering?

Een studie waarbij chemotherapie werd vergeleken met dendritische celvaccinatie, liet echter geen verschil in overleving zien tussen beide behandelingsmethoden. Omdat deze studie in een vroege fase van de ontwikkeling van dendritische celvaccinatie is uitgevoerd, werden in de studie dendritische cellen gebruikt die niet optimaal gerijpt waren. De huidige vaccins zijn veel beter in staat tumorspecifieke T-cellen te induceren.

Een nieuwe gerandomiseerde fase III-studie, die momenteel wordt uitgevoerd in patiënten met stadium III melanoom, zal moeten uitwijzen of deze verbeterde vaccins betere resultaten boeken. Wanneer de uitkomst van de studie positief is, zal de behandeling van stadium III melanoom met dendritische celvaccinatie in Nederland opgenomen worden in de basisverzekering en daardoor toegankelijk worden voor een grotere groep patiënten.

Helaas werkt de dendritische celtherapie nog niet in alle gevallen. Het afweersysteem van patiënten met grote tumoren is te verzwakt en de tumor is in staat om de afweerreacties te verminderen. Echter, dat met dendritische celvaccins enkele blijvende verbeteringen zijn waargenomen bij mensen voor wie geen standaardtherapie (meer) beschikbaar was, vormt samen met de geringe belasting van deze behandelingen voor de patiënt een flinke stimulans om deze methode verder te ontwikkelen, bijvoorbeeld in combinatie met andere therapieën, zoals checkpointblokkers.

Lees het volgende artikel van het thema ‘Ons afweersysteem’

Antistoftherapieën

Theo Rispens en Steven de Taeye