Zoeken naar betere eiwitten is nu nog een kwestie van trial-and-error. Met kunstmatige intelligentie maakt de software van start-up Cradle in Delft het sleutelen aan eiwitten laagdrempeliger. “Het AI-model genereert misschien wel duizend suggesties voor eiwitten die beter werken.”
‘Helpt bij het verwijderen van de hardnekkigste vlekken’ staat er vaak op een pak wasmiddel te lezen. Dat wasmiddelen ook de lastigste vlekken kunnen verwijderen, is te danken aan enzymen. “Die zitten daarin om allerlei stoffen in vlekken in het wasgoed af te breken”, zegt Harmen van Rossum van Cradle, een biotech-start-up in Delft. “Dat betekent wel dat ze goed tegen hogere temperaturen en een alkalische omgeving bestand moeten zijn.” Het zoeken naar de beste enzymen hiervoor is een tijdrovende klus, maar Cradle heeft daar een oplossing voor bedacht: software om enzymen en andere eiwitten aan te passen of zelfs nieuwe te bedenken.
Oneindig veel combinaties
Het kan bijvoorbeeld zijn dat een enzym beter gaat werken bij een hogere temperatuur door de structuur van het molecuul een klein beetje te veranderen. Dat kun je doen door een of meerdere van de aminozuren waaruit het is opgebouwd, te vervangen. Zo’n aminozuur is de bouwsteen van eiwitten; er bestaan er zo’n twintig, waarmee bijna oneindig veel combinaties zijn te maken. Bij die duizelingwekkende hoeveelheid combinaties komt de software van Cradle om de hoek kijken. “Die werkt op basis van artificial intelligence, kunstmatige intelligentie”, vertelt Elise de Reus, net als Van Rossum een van de oprichters van Cradle. Computers met krachtige software in combinatie met AI-modellen kunnen hier beter orde in aanbrengen dan mensen dat kunnen. Stel dat een bedrijf de Cradle-software gebruikt om betere enzymen te vinden voor in een wasmiddel, dan vraagt het de software om suggesties voor eiwitten die beter werken bij hogere temperatuur. Het AI-model genereert die suggesties dan. Van Rossum: “Misschien wel duizend stuks, waarvan de klant dan de top-honderd echt synthetiseert en test in het lab. Welk eiwit doet het beste waar het voor is bedoeld?”
Op eenzelfde manier willen onderzoekers van bedrijven antilichamen, een bepaald type medicijn, vaak stabieler maken bij hogere temperaturen, om de houdbaarheid te verlengen of om te zorgen dat het medicijn langer in het lichaam blijft. Hetzelfde geldt voor insuline, het relatief korte eiwit dat suikerpatiënten gebruiken om hun bloedsuiker stabiel te houden. “Vooral in landen waar het warmer is, zou het fijn zijn als je insuline langer kunt bewaren buiten de koelkast”, zegt Van Rossum.
Minder mislukte experimenten
Cradle wil met zijn product klanten helpen om het ontwikkelen van nieuwe biotech-producten te versnellen en goedkoper te maken. Samen met een aantal klanten test de start-up al een eerste versie van de software. “Het ontwikkelingsproces kost op de huidige manier al gauw tientallen miljoenen euro’s”, zegt De Reus. “De R&D in het begin duurt lang. En heb je in het lab dan eenmaal een kansrijke eiwitvariant gevonden, dan moet je nog opschalen tot een proces op industriële schaal. Weer een duur en langdurig proces.”
Met de Cradle-software zullen klanten ten eerste besparen op de kosten van die R&D. Er zullen minder mislukte experimenten nodig zijn om te komen tot een succesvol nieuw product. “Het is nog te veel gokken bij het zoeken naar betere eiwitten: trial-and-error”, zegt Van Rossum. Cradle wil het sleutelen aan eiwitten laagdrempeliger te maken. “We hopen dat dan meer teams het gaan proberen”, zegt De Reus. “Dan kunnen zelfs bachelorstudenten met eiwitten aan de slag.”
Dat is belangrijk, zeggen De Reus en Van Rossum, want voor een gezondere en duurzamere wereld is alleen een energietransitie niet genoeg; er is ook een eiwitrevolutie nodig. “Voor de energiebehoefte van de wereld stappen we over van fossiele brandstoffen op hernieuwbare energie. Maar materialen en spullen moeten nog steeds geproduceerd worden”, zegt De Reus. “Daarbij kan de biologie – met name eiwitten – een belangrijke rol spelen. Wij werken bij Cradle aan een product dat dit mogelijk maakt.” Van Rossum vult aan: “In de tijd van de goudkoorts kon je zelf op zoek gaan naar goud, maar je kon ook naar zo’n stadje verhuizen, en schepjes en zeven verkopen aan die goudzoekers. Wij doen dat laatste.”
Altijd zelf blijven nadenken
Het inzetten van kunstmatige intelligentie om betere eiwitten te ontwerpen doet misschien denken aan een ander AI-model dat recent veel aandacht kreeg: ChatGPT. Dat is een chatbot die draait op een enorm taalmodel, dat goed is in het gokken welke woorden logischerwijs naast elkaar zouden kunnen staan. Het model is getraind op enorme aantallen internetartikelen en leert de correlaties tussen woorden: combinaties die vaak voorkomen, woorden die vaak bij elkaar in de buurt staan. “Er is zeker een parallel tussen ChatGPT en onze aanpak”, zegt Van Rossum. “Het model dat wij gebruiken, is getraind op alle eiwitten die ooit zijn gevonden. Als wij een kraaltje weghalen en vervolgens aan ons model vragen welke kraal hier het beste voor in de plaats kan komen, dan wordt ook de oorspronkelijke context van de kraal meegenomen.” Net zoals ChatGPT met het formuleren van zijn antwoord rekening houdt met de context die de vragensteller heeft gegeven.
Maar net zoals ChatGPT geen echt begrip heeft van taal, begrijpen de AI-modellen die Cradle inzet niet echt iets over eiwitten. “Uiteindelijk is het een black box”, zegt Alexandre Bonvin, hoogleraar Computational Structural Biology aan de Universiteit Utrecht. “We moeten dus nog goed leren omgaan met AI en de informatie die het genereert. Kunnen we erop vertrouwen, wat betekent het? We moeten altijd goed zelf blijven nadenken.”
Kralen
Een eiwit is niet alleen een reeks aminozuren, maar heeft ook een ruimtelijke verschijningsvorm. Vaak is een eiwit een erg lang molecuul, dat niet braafjes in het platte vlak gaat liggen. In plaats daarvan kronkelt het in de ruimte, op een manier die wordt bepaald door de volgorde van kralen, pardon, aminozuren. Sommige aminozuren zitten graag tegen elkaar aan, andere juist niet. “Onze modellen die we hebben getraind, hebben geen informatie over die ruimtelijke structuur van een eiwit. Maar dat hebben ze impliciet geleerd: waar kun je aan sleutelen en aan welke posities moet je echt niets veranderen”, vertelt De Reus.
Veel heeft dit vakgebied te danken aan AlphaFold, een programma van Google-dochter DeepMind dat een paar jaar geleden de biologiewereld op zijn kop zette. De software kan voorspellen hoe nog onbekende eiwitten precies zullen vouwen. Inmiddels heeft AlphaFold van tweehonderd miljoen eiwitten de ruimtelijke vorm voorspeld.
Die ruimtelijke structuur van een eiwit helpt wetenschappers meer begrip te krijgen over wat er misgaat bij een ziekte, zegt Alexandre Bonvin, hoogleraar Computational Structural Biology aan de Universiteit Utrecht. “Eiwitten zijn de werkpaarden van het lichaam. We hebben de kennis over de structuur van eiwitten echt nodig. Anders zijn we blind.” Veel ziekten worden veroorzaakt doordat er iets misgaat met een of meer eiwitten. Een eiwit vouwt niet goed of doet om een andere reden niet wat het moet doen. Eén enkele mutatie in een eiwit kan soms al een sterk verhoogde kans op een erfelijke ziekte geven.
Een gist kan hetzelfde
Eiwitten zijn lange moleculen die je echt overal tegenkomt. Veel medicijnen zijn gebaseerd op eiwitten. Of neem enzymen, die chemische reacties helpen op gang te brengen. Zonder enzymen zouden sommige van deze chemische reacties amper kunnen plaatsvinden, of er zijn extreme condities voor nodig, zoals zeer hoge druk en temperatuur, of schadelijke stoffen. Of wat te denken van het enzym PETase, een eiwit dat PET uit plastic flessen kan afbreken naar de oorspronkelijke bouwstenen. Dat is onmisbaar in een circulaire economie. “Een mooi voorbeeld vind ik indigoverf, dat wordt gebruikt om jeans blauw te maken”, zegt De Reus. “Dat wordt sinds eind negentiende eeuw gemaakt van aardolie, maar er zijn veel schadelijke stoffen nodig om het kledingstuk te kleuren. Voor 1 kilogram verf is 75 kilogram olie nodig en schadelijke stoffen, zoals cyanide en formaldehyde. Een gist kan dezelfde kleurstof maken in een fermentatieproces; dat is vele malen schoner.”
Trainen en testen van modellen
Wie met de Cradle-software werkt en nieuwe eiwitten vindt, moet deze vervolgens nog wel in de praktijk produceren. Dat gaat in een paar stappen. Eerst levert de software een DNA-sequentie, die de klant gewoon kan bestellen bij een bedrijf. Met de post komt dan het DNA, dat de klant in zijn eigen lab in een bacterie, gist, of ander (micro-)organisme moet inbouwen. Dat levende organisme zal vervolgens het in de computer ontworpen eiwit gaan produceren. “De klant test vervolgens of de ontworpen eiwitten voldoen aan de gestelde eisen”, legt De Reus uit.
Medewerkers van Cradle kunnen in de laboratoria van de vestiging in Delft zelf de eigenschappen van nieuwe eiwitten testen. Dat is nodig, omdat data over eiwitten vaak schaars is. “Ken je die AI-modellen die beelden kunnen classificeren?”, vraagt Van Rossum. “Op dit plaatje staat een hond, op een andere plaatje een kat? Die modellen zijn zo goed, omdat ze zijn getraind met miljoenen beelden en bijschriften. Die luxe hebben wij niet. Als er al iets bekend is over een eiwit, dan is het beeld niet altijd compleet. Er kan bijvoorbeeld niet genoeg data zijn, slechte data zijn, of er is geen data beschikbaar over negatieve resultaten; dat is wanneer een wijziging in de aminozuren niets opleverde, of een verslechtering. Daarom hebben wij een eigen lab met robots die ons helpen om onze modellen sneller te testen en te trainen.”
Op welke termijn denkt Cradle met zijn product de wereld te kunnen veroveren? “Op die vraag durf ik op dit moment nog geen antwoord te geven”, zegt Van Rossum. “We zijn nu nog zo druk met bouwen.” In NRC laat medeoprichter Jelle Prins de ambitie doorschemeren: ‘Als ik denk: dit is het, pas dan gaan we groter’, zegt Prins. ‘Dan halen we zoveel mogelijk mensen erbij, zoveel mogelijk geld en gaan voor die grote impact.’
