Translationeel onderzoek en metabole ziekten
Translationeel onderzoek is in de laatste jaren steeds belangrijker geworden in het onderzoek naar metabole ziekten.
Het onderzoek is hier extra ‘translationeel’, omdat het ook een vertaling probeert te zoeken tussen veelvoorkomende verworven metabole ziekten, zoals type 2-diabetes en de zeldzame erfelijke metabole ziekten. Hoewel deze twee soorten ziekten in eerste instantie ver van elkaar af lijken te staan, lijkt het metabolisme in veel opzichten op elkaar. De analogie met een metronetwerk is daarbij wellicht verhelderend.
In onderstaand metronetwerk moeten de passagiers van start- naar eindpunt worden gebracht, of worden voedingsstoffen omgezet naar energie door een reeks van processen. Houd je die analogie vast voor wat er fout gaat tijdens metabole ziekten, dan rijden er tijdens ouderdomsziekten minder treinen (minder actief metabolisme). Het duurt dus langer voordat passagiers op het eindstation zijn. Ook lukt het tijdens veroudering niet om makkelijk een omweg te vinden als er een verstoring plaatsvindt (minder flexibiliteit).
In de ‘metabole metrolijn’ kunnen veel wissels of sporen problemen veroorzaken.
Dr. Riekelt Houtkooper, AMC Amsterdam
Bij erfelijke metabole ziekten zijn er defecte sporen (enzymdefecten), waardoor bepaalde routes niet gereden kunnen worden. Hierdoor komen de passagiers niet op hun eindbestemming, maar een tweede probleem is dat de stations waar ze opstappen vol komen te staan wat ook weer heibel oplevert (metaboliet opstapeling).
Een voorbeeld dat het verband tussen erfelijke metabole ziekten en verworven metabole ziekten mooi laat zien heeft te maken met de mitochondriën. Mitochondriën zijn de energiecentrales in de cel, en zijn cruciaal voor het verbranden van voedingsstoffen. Hierbij komt energie vrij voor het bewegen van spieren, het werken van hersenen, en alle andere denkbare processen in het lichaam. In sommige erfelijke metabole ziekten is de functie van mitochondriën verstoord.
Een voorbeeld hiervan zijn de vetzuuroxidatiestoornissen, een groep ziekten die ook in de hielprikscreening zijn opgenomen. Patiënten met een dergelijke aandoening kunnen door een mutatie in het DNA geen vet afbreken, waardoor dat vet niet kan worden omgezet in energie. Dit is met name problematisch tijdens langdurige inspanning of tijdens ziekte. Tegelijkertijd worden de vetten niet goed afgebroken waardoor ze kunnen ophopen en de functie van spieren of het hart verstoren.
Veroudering is in zekere zin een lichte variant hiervan. Ook tijdens veroudering werken de mitochondriën minder goed, maar lang niet zo slecht als in erfelijke metabole ziekten. De consequentie is echter wel dat er niet voldoende energie is, en dat bijvoorbeeld vetophoping in de spier de functie van de spier verstoort en daarmee leidt tot ouderdoms-diabetes.
Een tweede voorbeeld van translationeel onderzoek naar metabole ziekten komt voort uit onderzoek naar de veelbesproken stof resveratrol uit rode wijn. Lange tijd werd beweerd dat deze stof de vermeende gezonde effecten van rode wijn op hart- en vaatziekten kon verklaren. Hoewel dit positieve effect inmiddels nogal wat genuanceerder blijkt te liggen, zijn de gezonde effecten van resveratrol duidelijk.
Experimenten in muizen hebben al in 2006 aangetoond dat resveratrol schadelijke effecten van een ‘snackbardieet’ kan opvangen. Ook zorgt het ervoor dat muizen een betere prestatie leveren als ze op een loopband worden gezet. Deze effecten worden bereikt omdat resveratrol zorgt voor de aanmaak van meer mitochondriën.
Deze kennis leidde ertoe dat resveratrol ook is getest in cellen van patiënten met vetzuuroxidatiestoornissen, of meer specifiek ‘VLCAD deficiëntie’, een ziekte die ook in de hielprik wordt opgespoord. De gedachte hierachter was dat meer mitochondriën, ook al zijn ze door de DNA-mutatie niet helemaal in goeden doen, ervoor zal zorgen dat er toch meer vet kan worden afgebroken.
De eerste experimenten met patiëntcellen in het lab lieten inderdaad zien dat er een positief effect was van resveratrol op de energiehuishouding van de cellen. Sterker nog, de vetafbraak in deze cellen normaliseerde helemaal naar het niveau van de cellen van gezonde vrijwilligers. De volgende stap is om deze test uit te voeren bij patiënten met erfelijke metabole ziekten. Dit onderzoek zou potentieel dus kunnen uitmonden in nieuwe therapieën.
Verouderingsonderzoek helpt erfelijke metabole ziekten
Erfelijke metabole ziekten worden veroorzaakt door fouten in het DNA die al vanaf de geboorte aanwezig zijn. Ouderdomsziekten ontstaan juist in de loop van de jaren door de natuurlijke variatie in het persoonlijke genenpakket (nature_) en omgevingsfactoren zoals voeding (_nurture). Samen dragen ze voor een groot deel bij aan het verouderingsproces. Tegelijkertijd spelen ze een belangrijke rol in de strijd tegen verworven ziekten, zoals type 2 diabetes of hart- en vaatziekten.
Het natuurlijke proces van veroudering heeft invloed op meerdere systemen in ons lichaam, zoals de hersenen, het vetweefsel, het hart, en de spieren. Maar ook op celniveau zijn er verscheidene kenmerken van veroudering te herkennen. Zo kunnen er spontane mutaties in het DNA ontstaan. Ook worden de uiteindes van het DNA, de zogenoemde telomeren, langzaamaan korter bij elke celdeling. Uiteindelijk stopt de cel daardoor met delen en sterft in veel gevallen.
Wanneer de cel niet sterft, komt hij in een zogenoemde staat van cellulaire senescentie. De cel is dan niet meer in staat om te delen maar blijft wel zijn stofwisseling behouden, wat kan leiden tot problemen. Verder verliest zo’n senescente cel zijn vermogen om binnenkomende voedingsstoffen te detecteren en een stabiele eiwitbalans te behouden. Tot slot gaat de mitochondriale functie langzaam achteruit, wat leidt tot vele verschillende problemen in de stofwisseling van de cel.
Hoe kan het nu dat de ene mens fluitend honderd jaar wordt met weinig oudersdomskwalen, terwijl de ander op zijn zestigste sterft aan de gevolgen van hart- en vaatziekten? Om dit uit te zoeken wordt onder andere veel onderzoek gedaan in zogeheten ‘blauwe zones’. Verspreid over de hele wereld zijn dit gebieden met een bovengemiddeld hoge levensverwachting, zoals in Californië, Costa Rica, Italië, Griekenland en Japan.
De ‘Blauwe Zones’ met een bovengemiddeld hoge levensverwachting. De oorzaak wordt gezocht in het geïsoleerde karakter van de gebieden, fysieke inspanning, matige, lokaal geproduceerde voeding en een traditionele levensstijl.
Jos v.d. Broek, Leiden
Bijzonder genoeg blijft de bevolking van deze gebieden ook langer gezond. Eén van de mogelijke verklaringen voor dit fenomeen is het geïsoleerde karakter van veel van deze gebieden. Daardoor kan een traditionele levensstijl met veel sociale contacten, fysieke inspanningen en lokaal geproduceerde voeding beter in stand worden gehouden. Op het Italiaanse eiland Sardinië geniet men bijvoorbeeld dagelijks van een glas Cannonau, een wijn die drie keer zo rijk is aan flavonoïden zoals resveratrol.
Op het Costa Ricaanse schiereiland Nicoya zweren ze juist bij ‘plan de vida’, het hebben van een duidelijk doel in het leven, zelfs op latere leeftijd. Daarnaast eten Nicoyanen een lichte maaltijd in de avond. Het innemen van minder calorieën op een dag (calorische restrictie) is een bekende methode om de levensverwachting te verhogen.
Hoewel het moeilijk is om met zekerheid te zeggen waarom mensen in deze blauwe zones langer leven, zijn verschillende aspecten van hun leven in laboratoria nagebootst en onderzocht. Resveratrol en calorierestrictie zijn veel bestudeerde mechanismen in het wetenschappelijk onderzoek naar veroudering. Het is inmiddels duidelijk dat deze behandelingen leiden tot een beter metabolisme en daarmee gezondere veroudering. Deze bevindingen kunnen weer gebruikt worden voor therapeutische toepassingen zoals de toediening van resveratrol aan patiënten met een vetzuuroxidatiestoornis.
De worm C. elegans is een favoriet modelorganisme.
Division of Developmental Biology, Utrecht University
Modelorganismen in translationeel onderzoek
Veel gebruikte modelorganismes zijn gisten, het wormpje C. elegans, fruitvliegen, zebravissen, muizen, ratten en ook resusapen. Elk organisme heeft zo zijn eigen voor- en nadelen bij wetenschappelijk onderzoek. De gist, worm en fruitvlieg hebben bijvoorbeeld een zeer korte levensduur in vergelijking met de zebravis, muis, rat of resusaap, wat hen ideale kandidaten maakt voor erfelijkheidsonderzoek en veroudering; je hoeft immers niet zo lang te wachten tot er een volgende generatie ontstaat. Het nadeel is echter dat het relatief simpele en ongewervelde organismen zijn en dus minder direct vertaalbaar naar de mens.
Toch geven deze simpele modellen vaak wel inzicht in ziekteprocessen of nieuwe geneesmiddelen in relatie tot veroudering en metabole ziekten. C. elegans speelt bijvoorbeeld al heel lang een centrale rol in het verouderingsonderzoek. C. elegans is een minuscule worm van één millimeter lang, die een halve eeuw geleden voor het eerst werd geïntroduceerd als model voor genetische studies. Ze zijn makkelijk te houden in een laboratorium en eten bacteriën. C. elegans heeft een snelle levenscyclus en kan zich in drie dagen ontwikkelen van een bevrucht ei tot een volwassen worm.
In vergelijking tot andere proefdieren heeft de volwassen worm een relatief korte levensduur van twee tot vier weken. Binnen die korte tijdspanne speelt zich dus ook het hele proces van veroudering af voor dit organisme. Hoewel de worm heel klein en simpel is, heeft hij net als de mens zenuwcellen, geslachtsklieren, een darmstelsel, en spieren. Ook het DNA van C. elegans lijkt ondanks miljoenen jaren van gescheiden evolutie in veel opzichten erg op dat van de mens. Al deze eigenschappen maken het voor de wetenschap mogelijk om snel de effecten van DNA-mutaties of behandelingen op de gezondheid en levensduur te testen.
Ook C. elegans kan aan het perraultsyndroom lijden. De vrouwtjes zijn dan, net als menselijke patiënten, verminderd vruchtbaar.
Iliana Chatzispyrou / Human Molecular Genetics
Inmiddels zijn met C. elegans veel ontdekkingen gedaan die van toepassing zijn op humane ziekten en veroudering. Een mooi voorbeeld van een humane ziekte die onze groep in C. elegans onderzocht is het perraultsyndroom. Dit is een zeer zeldzame erfelijke metabole ziekte die zowel mannen als vrouwen treft. Patiënten met het perraultsyndroom zijn veelal slechthorend, de vrouwen zijn onregelmatig ongesteld en onvruchtbaar en de zwaarst aangedane patiënten kampen ook met neurologische klachten. In dit onderzoek bleken enkele patiënten met het perraultsyndroom een mutatie te hebben in het gen genaamd ERAL1, wat leidt tot een verstoorde functie van de mitochondriën.
Naast onderzoek met de cellen van patiënten hebben we het ERAL1-gen via genetische modificatie ook in wormen ‘uit’ kunnen zetten. Vervolgens bleken deze wormen net als de vrouwelijke patiënten met perraultsyndroom een verstoorde vruchtbaarheid hebben. Daarmee werd dit gemodificeerde wormpje een bijzonder bruikbaar model voor translationeel onderzoek naar deze metabole ziekte.
